Fragen an Professor Martin Hug

Oft gilt bei Dosisangaben „One fits all“, obwohl auch erwachsene Menschen bzgl. Größe und Gewicht sehr unterschiedlich sind. Auch Alter, Geschlecht, Stoffwechsel, Ernährung und andere Medikamente spielen eine Rolle und beeinflussen die Serumspiegel eines Medikaments. Prof. Martin Hug, Direktor der Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg, beantwortet unsere Fragen zum Thema Dosisanpassungen von CFTR-Modulatoren im Falle von Neben- und Wechselwirkungen.

Wie wird die richtige Dosis/Standarddosis für ein Medikament festgelegt?

Die Entwicklung eines Arzneimittels ist ein komplexer Prozess, der sich in vorklinische Untersuchungen und in die klinischen Phasen 1-3 gliedern lässt. In der vorklinischen Phase wird der Arzneistoff in verschiedenen Systemen (sog. Bindungsassays, Zellkulturen und Tierversuchen) hinsichtlich der Sicherheit (Toxizität) und Wirksamkeit getestet. Bereits in diesem Stadium der Entwicklung ergibt sich eine grobe Orientierung hinsichtlich der zu erwartenden Wirkdosis. In der klinischen Phase 1 nähert man sich dieser Dosis in mehreren aufsteigenden Stufen an und verabreicht den Wirkstoff dabei gesunden Probanden. In der anschließenden Phase 2 spielt sich die sogenannte Dosisfindung an Erkrankten ab, bei der man versucht, das Optimum an Wirksamkeit bei vertretbarem Nebenwirkungsprofil zu ermitteln. Mit dieser Dosis geht man in die klinische Phase 3, in der die Ergebnisse der Phase 2 an einem größeren Patientenkollektiv bestätigt oder widerlegt werden.

Gibt es Menschen, bei denen die Standarddosierung der Modulatoren nicht die geeignete Dosierung ist? Wie kann man das erkennen, und was kann man dann tun?

Das ist eine der Kernfragen jeder Arzneimitteltherapie. Ob eine Dosis für ein bestimmtes Individuum richtig ist, hängt zu einem hohen Grad mit der sogenannten therapeutischen Breite des jeweiligen Medikamentes zusammen. Unter dem Begriff „therapeutische Breite“ versteht man die Differenz zwischen der Dosis, bei der die gewünschte Wirkung eintritt und der Dosis, bei der unvertretbare, unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Die Dosierung eines Medikaments sollte innerhalb dieses Bereiches liegen. Eine große therapeutische Breite bedeutet demgemäß, dass die Dosis etwas Flexibilität erlaubt und auch höhere Dosierungen nicht sofort unerwünschte Nebenwirkungen auslösen. Arzneimittel, die nur über eine geringe therapeutische Breite verfügen, müssen sorgfältig dosiert und die Einnahme überwacht werden.
Es gibt Wirkstoffe, bei denen immer die gleiche Dosis gegeben wird und andere, bei denen die Dosierung nach Körpergewicht, der Körperoberfläche oder sogar adaptiert an die Nierenfunktion erfolgt. Bei den CFTR-Modulatoren geht man davon aus, dass deren therapeutische Breite sehr groß ist und man mit den üblichen Dosierungen eher zu hoch als zu niedrig dosiert. Die einzige Anpassung besteht in den besonderen Dosierungen für kleine Kinder.

Leider lässt sich nur schwer erkennen, ob eine bestimmte Dosis tatsächlich nicht geeignet ist. Die Fachinformationen empfehlen eine Dosisanpassung nur bei Vorhandensein bekannter Wechselwirkungen (Interaktionen) mit bestimmten anderen Arzneimitteln oder wenn die Funktion der Leber deutlich eingeschränkt ist. Wir wissen aber von einzelnen Patienten, bei denen es zu einer deutlichen Verschlechterung der CF-assoziierten Symptome gekommen ist nachdem diese Empfehlungen zur Dosisanpassung / Reduktion befolgt wurden.

Was können Wechselwirkungen sein? Was können Nebenwirkungen sein? Kann man da etwas mit einer Dosisanpassung erreichen?

Wie bereits erläutert, können Interaktionen zwischen verschiedenen Wirkstoffen deren Konzentration im Körper erhöhen oder senken. Deshalb gibt es auch für die CFTR-Modulatoren einschlägige Empfehlungen hinsichtlich einer Dosisreduktion. Aber auch die Interaktion zwischen zwei verschiedenen CFTR-Modulatoren kann bedeutsam sein. Das wird besonders bei dem Präparat Orkambi® deutlich. In diesem Arzneimittel sind die beiden Wirkstoffe Ivacaftor und Lumacaftor enthalten. Weil Lumacaftor den Abbau von Ivacaftor beschleunigt, hat man sich entschieden, bei Einnahme von Orkambi®-Tabletten eine höhere Dosis an Ivacaftor (500 mg statt 300 mg tgl.) anzuwenden. So wird sichergestellt, dass immer eine ausreichende Menge dieses Wirkstoffs im Blut der Patienten ist. Wie stark die Effekte durch Wechselwirkungen im einzelnen Fall sind, lässt sich aber nicht individuell voraussagen. Gerade bei den CFTR-Modulatoren hat der Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme und die Zusammensetzung der Mahlzeit einen nicht zu unterschätzenden Einfluss.

Eine „Unterdosierung“ merkt der Patient wahrscheinlich an einer ausbleibenden Wirkung. Aber wie bemerkt der Patient eine Überdosierung? Gibt es typische Hinweise, auf die man achten sollte? Ist ein Drug-Monitoring (Kontrolle der Serumspiegel) sinnvoll?

Schon die Definition einer „Überdosierung“ der CFTR-Modulatoren ist gar nicht so einfach. Der Zulassungsinhaber, die Fa. Vertex, hat keine Angaben zur konkreten Toxizität dieser Substanzen gemacht, und insofern wird davon ausgegangen, dass bei normaler Einnahme aufgrund der bereits erwähnten großen therapeutischen Breite keine Dosis-abhängigen Nebenwirkungen auftreten. Deshalb könnte man allenfalls nach einer versehentlichen Einnahme vieler Tabletten gleichzeitig von so einer Überdosierung ausgehen. Wir wissen aber aus Fallberichten, dass hohe Wirkstoffkonzentrationen der CFTR-Modulatoren über eine längere Zeit mit einem Anstieg der Leberenzyme einhergehen. Solche Laborwerte sind Hinweise auf eine Schädigung der Leber und legen eine Dosisanpassung, d. h. Reduktion nahe. Welchen Effekt eine derartige Maßnahme nun auf die Serumspiegel der Wirkstoffe hat, kann über ein therapeutisches Drug-Monitoring verfolgt werden.

Gibt es Forschungsfragen, die beantwortet werden sollten, um Dosisanpassungen und Wechselwirkungen besser einschätzen zu können?

Leider ist unsere Kenntnis über das patientenindividuelle Verhalten der CFTR-Modulatoren sehr gering und würde enorm von dem oben bereits erwähnten therapeutischen Drug-Monitoring profitieren. Leider ist Letzteres sehr aufwändig, und nur wenige Labors weltweit sind in der Lage derartige Spiegelmessungen zuverlässig und zeitnah durchzuführen. Die Schaffung von einem oder mehreren Referenzlabors in Europa könnten diesem Umstand Abhilfe leisten. Leider ist die Kapazität unserer Einrichtung nicht ausreichend, um einen Routineservice anbieten zu können, weswegen wir in Freiburg nur in besonderen Fällen therapeutisches Drug-Monitoring von CFTR-Modulatoren anbieten.

Vielen Dank für das Interview!
Das Interview führte Carola Wetzstein.