„EinBlick in die Forschung“ von Dr. Julia Hentschel und Maike Karnstedt, Universitätsklinikum Leipzig

Warum wirken moderne CFTR-Modulatortherapien bei manchen Menschen mit Mukoviszidose deutlich weniger gut als bei anderen? Dieser Frage geht ein neues Forschungsprojekt der Arbeitsgruppe um PD Dr. rer. nat. Julia Hentschel am Institut für Humangenetik der Universität Leipzig nach. Im Mittelpunkt stehen sogenannte Komplexallele – also mehrere genetische Varianten, die auf derselben Kopie des CFTR-Gens liegen. In der Routinediagnostik werden solche Konstellationen bislang häufig nicht erkannt.

Die Ausgangslage

Welche Frage(n) soll Ihr Projekt beantworten?

Mit unserem Projekt möchten wir herausfinden, welche Rolle sogenannte Komplexallele im CFTR-Gen bei Menschen mit Mukoviszidose spielen. Bei einem Komplexallel liegen mehrere genetische Veränderungen auf demselben Genstrang. Solche Kombinationen können die Funktion des CFTR-Proteins stärker beeinflussen als einzelne Varianten und werden in der Routinediagnostik häufig nicht erkannt.

Ein besonderer Fokus unserer Studie liegt auf Menschen mit Mukoviszidose, die unter der CFTR-Modulatortherapie Kaftrio (ETI) weniger gut ansprechen als erwartet. Wir möchten herausfinden, ob bei diesen Menschen bisher unentdeckte Komplexallele vorliegen und ob diese eine Erklärung für das unterschiedliche Therapieansprechen liefern können.

Warum sind diese Fragen wichtig?

Nicht alle Menschen mit Mukoviszidose profitieren in gleichem Maß von CFTR-Modulatoren. Zusätzliche Varianten im CFTR-Gen können die Ursache sein. Jedoch werden diese bei der genetischen Routinediagnostik häufig nicht erfasst.

Wir möchten deshalb besser verstehen, welchen Anteil solche Komplexallele als Ursache für Unterschiede im Therapieansprechen ausmachen. Damit können wir auch dazu beitragen, den Einfluss des individuellen genetischen Hintergrunds auf die Erkrankung und ihre Behandlung besser zu verstehen.

Ziele und Herangehensweise

Welchen Nutzen erwarten Sie für Menschen mit Mukoviszidose?

Unser langfristiges Ziel ist eine noch individuellere Behandlung der Mukoviszidose.

Wenn wir zeigen können, dass bestimmte Komplexallele das Ansprechen auf CFTR-Modulatoren beeinflussen, könnte dies zukünftig helfen, Therapieerfolge besser vorherzusagen und Therapieentscheidungen gezielter zu treffen. Für einzelne Menschen mit CF könnte die Identifizierung eines bisher unbekannten Komplexallels außerdem eine Erklärung dafür liefern, warum eine Therapie nicht so gut wirkt wie erwartet. Außerdem könnte der Nachweis zusätzlicher Varianten helfen, neue Modulatoren zu entwickeln, die diesen Patientinnen und Patienten helfen.

Unsere Forschung soll damit dazu beitragen, dass bei der genetischen Diagnostik künftig nicht nur einzelne Varianten, sondern auch deren Kombination und Lage im CFTR-Gen berücksichtigt werden.

Welche Experimente führen Sie zur Beantwortung Ihrer Fragen durch?

Für unsere Untersuchungen arbeiten wir mit Blutproben von Menschen mit Mukoviszidose, die unter einer Kaftrio-Therapie nur wenig oder kein Ansprechen zeigen.
Wir isolieren DNA aus diesen Blutproben und sequenzieren das gesamte CFTR-Gen. So können wir neben bekannten Varianten auch weitere Veränderungen erfassen, die bei einer herkömmlichen Analyse möglicherweise unentdeckt bleiben.

Anschließend untersuchen wir die gefundenen Varianten und Komplexallele genauer und setzen die genetischen Ergebnisse mit den vorhandenen klinischen Daten, beispielsweise dem Ansprechen auf die Modulatortherapie, in Beziehung. So möchten wir herausfinden, wie häufig Komplexallele vorkommen und ob bestimmte Kombinationen mit einem verminderten Therapieansprechen zusammenhängen.

Wie eng arbeiten Sie für das Projekt mit Menschen mit Mukoviszidose zusammen? Waren diese beispielsweise in die Planung eingebunden oder benötigen Sie Proband*innen zur Durchführung?

Für unser Projekt arbeiten wir eng mit CF-Ambulanzen in Leipzig und deutschlandweit zusammen. Wir benötigen Blutproben von Menschen mit Mukoviszidose, die unter Kaftrio nur gering auf die Therapie ansprechen. Die Proben werden im Rahmen regulärer Termine in den beteiligten CF-Ambulanzen gewonnen, sodass keine zusätzlichen Termine für die Betroffenen notwendig sind.

Der Austausch mit den behandelnden Ärztinnen und Ärzten und die dazugehörigen klinischen Informationen helfen uns, die genetischen Befunde mit dem tatsächlichen Krankheitsverlauf und Therapieansprechen in Beziehung zu setzen.

Wir danken Ihnen für das spannende Interview und sind gespannt auf die weiteren Entwicklungen.

Das Interview führte Beatriz Dirksen.

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