„EinBlick in die Forschung“ von Jun.-Prof. Dr. Markus Breunig, Universitätsklinikum Ulm

Bei vielen Menschen mit Mukoviszidose ist neben der Lunge auch die Bauchspeicheldrüse betroffen – mit Folgen wie Verdauungsproblemen und CF-assoziiertem Diabetes. Wie diese Pankreas-Symptome entstehen und welche Rolle das CFTR-Protein dabei spielt, untersucht die Arbeitsgruppe um Jun.-Prof. Dr. rer. nat. Markus Breunig am Universitätsklinikum Ulm mithilfe eines Pankreas-Organoid-Modells. Im Interview spricht er über den Projektstart, die Ziele der Forschung und die Chancen des neuen Modells.

Das Projekt

Welche Frage(n) soll Ihr Projekt beantworten?

Unser Projekt beschäftigt sich mit der Frage, wie die Bauchspeicheldrüse bei Mukoviszidose geschädigt wird – und vor allem, wann diese Veränderungen beginnen. Während die Lunge bei Mukoviszidose intensiv erforscht ist, wissen wir über die frühe Entstehung der Pankreaserkrankung noch erstaunlich wenig. Wir möchten herausfinden, ob Defekte bereits während der embryonalen Entwicklung entstehen und welche Zelltypen zunächst betroffen sind. Dabei interessiert uns insbesondere, ob die Schädigung ausschließlich von den Gangzellen (Duktuszellen) ausgeht und auf welche Weise auch andere Zellen der Bauchspeicheldrüse direkt oder indirekt zur Krankheitsentstehung beitragen. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Frage, ob moderne CFTR-Modulatoren wie Kaftrio® solche Veränderungen verhindern oder sogar rückgängig machen können – und ob der Zeitpunkt der Behandlung dabei entscheidend ist.

Warum sind diese Fragen wichtig?

Etwa 85 % aller Menschen mit Mukoviszidose entwickeln eine exokrine Pankreasinsuffizienz, und bis zu 50 % erkranken im Laufe ihres Lebens zusätzlich an einem Mukoviszidose-assoziierten Diabetes (CFRD). Obwohl hochwirksame CFTR-Modulatoren die Behandlung der Lungenerkrankung revolutioniert haben, ist ihr Einfluss auf die Bauchspeicheldrüse bislang deutlich weniger gut verstanden. Wenn sich herausstellt, dass wichtige Veränderungen bereits sehr früh im Leben beginnen, könnte dies erklären, warum manche Schäden später nur noch begrenzt rückgängig gemacht werden können. Ein besseres Verständnis der frühen Krankheitsmechanismen könnte deshalb helfen, den optimalen Zeitpunkt einer Therapie besser einzugrenzen und langfristig neue Behandlungsstrategien für die Bauchspeicheldrüse zu entwickeln.

Welchen Nutzen erwarten Sie für CF-Patient*innen bzw. Menschen mit CF?

Unser Projekt ist Grundlagenforschung mit einer klaren translationalen Zielsetzung, d. h. eine klinische Anwendungsperspektive bei CF ist gut vorstellbar. Wir möchten verstehen, welche Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse direkt durch den Verlust der CFTR-Funktion verursacht werden und welche erst als Folge gestörter Kommunikation zwischen verschiedenen Zelltypen entstehen. Langfristig soll dieses Wissen dazu beitragen, Behandlungen gezielter einzusetzen und besser beurteilen zu können, wann CFTR-Modulatoren den größten Nutzen für die Bauchspeicheldrüse entfalten. Darüber hinaus könnten die identifizierten Mechanismen neue Ansatzpunkte für Biomarker oder ergänzende Therapien liefern, insbesondere für Patientinnen und Patienten, bei denen trotz Modulatortherapie weiterhin Pankreasprobleme bestehen oder für die bislang keine wirksame Modulatortherapie verfügbar ist.

Ablauf des Forschungsprojektes

Welche Experimente führen Sie zur Beantwortung Ihrer Fragen durch?

Wir nutzen humane pluripotente Stammzellen, aus denen wir die wichtigsten Zelltypen der Bauchspeicheldrüse im Labor herstellen können. Dadurch lassen sich Entwicklungsprozesse nachbilden, die beim Menschen ansonsten nicht direkt untersucht werden können.
Aus patientenspezifischen Stammzellen erzeugen wir unter anderem Modelle von Gang-, Azinus- und Inselzellen und vergleichen gesunde mit Mukoviszidose-assoziierten Zellen. Zusätzlich untersuchen wir, wie verschiedene Zelltypen miteinander kommunizieren und ob dadurch sekundäre Schäden entstehen. Mithilfe moderner Einzelzellanalysen können wir Veränderungen während der Entwicklung sehr genau verfolgen. Schließlich testen wir in diesen Modellen CFTR-Modulatoren wie Kaftrio®, um zu untersuchen, ob und zu welchem Zeitpunkt sich beobachtete Defekte verhindern oder wiederherstellen lassen.

Wie eng arbeiten Sie für das Projekt mit Menschen mit Mukoviszidose/CF zusammen? Waren diese beispielsweise in die Planung eingebunden oder benötigen Sie Proband*innen zur Durchführung?

Für dieses Projekt werden keine weiteren Probandinnen oder Probanden rekrutiert. Die Untersuchungen erfolgen im Moment ausschließlich an bereits etablierten, ethisch genehmigten humanen Stammzellmodellen, darunter auch patientenspezifische induzierte pluripotente Stammzellen. (Anmerkung der Redaktion: Hier handelt es sich um Zellen, die von Menschen stammen und im Labor zurück zu „Alleskönnerzellen“ programmiert wurden, so dass daraus die gewünschten „Spezial-Zellen“ wieder ausdifferenziert werden können.)

Uns ist der enge Austausch mit der klinischen Mukoviszidose-Community sehr wichtig. Das Projekt wird in enger Zusammenarbeit mit klinisch tätigen Expertinnen und Experten für Mukoviszidose und Mukoviszidose-assoziierten Diabetes weiterentwickelt. Der regelmäßige Austausch mit Ärztinnen und Ärzten stellt sicher, dass unsere Forschungsfragen an den Bedürfnissen von Menschen mit Mukoviszidose ausgerichtet sind und die gewonnenen Erkenntnisse möglichst direkt in zukünftige klinische Fragestellungen einfließen können.

Vielen Dank für das Gespräch und viel Erfolg bei der weiteren Umsetzung des Projekts. Wir werden das Projekt weiter redaktionell begleiten.

Das Interview führte Beatriz Dirksen.

Forschung fördern – Zukunft gestalten

Mit der Forschungsförderung des Mukoviszidose e.V. unterstützen wir innovative Projekte, die dazu beitragen, Mukoviszidose besser zu verstehen und neue Behandlungswege zu entwickeln. Ziel ist es, die Mukoviszidose-Forschung für Ärztinnen und Ärzte, Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sowie den wissenschaftlichen Nachwuchs attraktiv zu machen und den Austausch zwischen Forschung und Versorgung zu stärken.

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