"EinBlick in die Forschung" von Simone Ahting

Der Standard-Gentest auf Mukoviszidose umfasst nur die häufigsten CFTR-Varianten, die die Erkrankung verursachen. Für einige Menschen mit CF liegt keine eindeutige genetische Bestätigung der Diagnose vor. Das liegt vor allem daran, dass zwar eine Genetik gemacht wurde, aber die gefundenen CFTR-Varianten unbekannt sind und nicht geklärt ist, ob diese eine CF-Erkrankung verursachen oder nicht. Die Arbeitsgruppe um Simone Ahting (Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Leipzig) erforschte in einem vom Mukoviszidose e.V. geförderten Projekt seltene CFTR-Varianten mit Hilfe von Gensequenzierungsmethoden, um Betroffenen mit unklarer Diagnose Gewissheit und damit Zugang zu passenden Therapien zu geben. Im Interview spricht sie über die inzwischen vorliegenden Ergebnisse des Projekts.

Das Projekt

In der Regel wird bei Mukoviszidose ein Gentest durchgeführt, der allerdings zunächst nur die häufigsten CFTR-Varianten umfasst. Bei unklarem Befund kann anschließend das gesamte Gen sequenziert werden, um auch seltenere Veränderungen sichtbar zu machen. Wenn dabei seltene CFTR-Varianten gefunden werden, muss geklärt werden, ob diese CF verursachen oder nicht. In dem Projekt der Arbeitsgruppe um Simone Ahting wurde über eine mRNA-Sequenzierung untersucht, ob die vorliegende CFTR-Variante überhaupt abgelesen und eine mRNA-Kopie erstellt wird – was eine Voraussetzung für die Herstellung des CFTR-Proteins ist. Wird keine mRNA-Kopie erstellt, wird auch kein CFTR-Protein gebildet, der CFTR-Kanal ist also defekt.

Konnten alle Experimente / Untersuchungen wie geplant durchgeführt werden? 

Ja und nein. Aufgrund einiger methodischer Probleme beschlossen wir im Laufe des Projektes, unsere Methodik anzupassen. Dadurch hat sich der Fokus der Fragestellung verschoben. Wir haben uns daher in dem Projekt erst einmal auf diejenigen Menschen mit Mukoviszidose fokussiert, bei denen eine Variante entdeckt wurde, die noch charakterisiert werden musste, um sie einzuschätzen. Dies haben wir erfolgreich für elf Patienten durchführen können. In einem unabhängigen Anschlussprojekt wollen wir nun noch weitere Varianten von Menschen mit Mukoviszidose untersuchen.

Welche Antworten gibt das Projekt? 

Das Projekt zeigt schön, dass es eine Menge an sehr seltenen und unerforschten CFTR-Varianten gibt, deren Relevanz, Mutationsklasse oder Therapieansprechen nicht einfach abgeschätzt werden kann. Weitere Untersuchungen, wie z.B. die bei uns durchgeführten mRNA-Analysen sind wichtig und relevant, um eine verlässliche Diagnose stellen zu können, sowie um die optimalen Therapiestrategien zu empfehlen. 

Hoffnung auf präzisere Diagnosen

Was bedeuten Ihre Ergebnisse für CF-Patienten? 

Unsere Ergebnisse sind vor allem für diejenigen CF-Patienten relevant, bei denen die Genetik bisher ungeklärt bleibt. Für diese Gruppe haben wir bewiesen, dass es sich lohnt, genauer hinzuschauen. In dem Projekt konnten wir für einige Menschen mit Mukoviszidose die genetische Diagnose klären, die vorher mit den Standard-Diagnoseverfahren der Genetik durchgerutscht sind.

Gibt es Einschränkungen bei der Interpretation Ihrer Ergebnisse? 

Ja, die gibt es. Methodisch gesehen können wir ein paar Dinge nicht feststellen. Zum Beispiel ist es uns nicht vollständig möglich, eine Aussage darüber zu treffen, wie viel Rest-CFTR-Protein eventuell durch die  durch unsere Methode untersuchte Variante noch gebildet wird. Auch können wir nicht mit Sicherheit beurteilen, sondern nur abschätzen, ob eine Variante auf eine Therapie ansprechen wird. Das muss aber in letzter Instanz dann durch weitere Verfahren, z.B. in Organoid-Modellen bestätigt werden. Für die Diagnose hat das aber eine untergeordnete Relevanz. Wir können in den meisten Fällen sehr eindeutig beurteilen, ob eine Variante CF auslösen könnte oder eher nicht. 

Wie sieht Ihr weiterer Forschungsplan zu diesem Thema aus? 

Wir sind hier noch lange nicht fertig. Wie oben bereits erwähnt, wollen wir nun weitere Varianten erforschen. Wir wollen außerdem durch weitere Analysen unseren Fokus vergrößern und zum Beispiel den CFTR-TAD-Lokus (eine Region im Genom, in der auch regulatorische Elemente, die auf CFTR wirken liegen) mit anschauen. Außerdem arbeiten wir gerade an einem Projekt, um allen unklar gebliebenen Patienten mit CF-ähnlichem Phänotyp eine Ganzgenomsequenzierung anzubieten, falls andere genetische Erkrankungen, die einen mit CF überlappenden Phänotypen haben, vorliegen. 

Das Interview führte Juliane Tiedt. 

Forschung fördern – Zukunft gestalten

Mit der Forschungsförderung des Mukoviszidose e.V. unterstützen wir innovative Projekte, die dazu beitragen, Mukoviszidose besser zu verstehen und neue Behandlungswege zu entwickeln. Ziel ist es, die Mukoviszidose-Forschung für Ärztinnen und Ärzte, Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sowie den wissenschaftlichen Nachwuchs attraktiv zu machen und den Austausch zwischen Forschung und Versorgung zu stärken.

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