„EinBlick in die Forschung“ von Dr. Suki Albers-Fomenko der Universität Hamburg

Menschen mit Mukoviszidose, deren Erkrankung durch seltene Stopp-Mutationen im CFTR-Gen verursacht wird, können bislang nicht von Modulatortherapien profitieren. Eine mögliche Behandlungsstrategie bieten therapeutische Suppressor-tRNAs (sup-tRNAs), die dabei helfen sollen, die fehlerhafte Stopp-Mutation zu überwinden und die Funktion des CFTR-Proteins wiederherzustellen. Ziel des Forschungsprojekts von Dr. Albers-Fomenko ist es, solche tRNAs für möglichst viele seltene Stopp-Mutationen zu entwickeln und ihre Wirksamkeit zu untersuchen. Damit könnte langfristig eine neue Therapieoption für eine Patientengruppe entstehen, für die bisher nur wenige Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.

Die Ausgangslage

Welche Frage(n) soll Ihr Projekt beantworten?

Unser Projekt zielt darauf ab zu klären, wie sich hochwirksame und molekular sichere sup-tRNAs für CF-Betroffene mit Stopp-Mutationen so entwickeln und einsetzen lassen, dass die CFTR-Proteinproduktion und -funktion über den klinischen Schwellenwert hinaus wiederhergestellt wird. Gleichzeitig soll das Projekt klären, wie diese Therapie für die große Vielfalt der Stopp-Mutationen in CF praktisch umgesetzt werden kann—insbesondere über eine sogenannte Basket-Strategie, bei der einzelne Präparate durch einen Cocktail an verschiedenen sup-tRNAs gleich mehrere Mutationen abdecken können, so dass nicht individuell für einzelne Menschen mit Stoppmutationen eine eigene Therapie entwickelt werden muss.

Warum ist dieses Projekt wichtig?

Dieses Projekt ist wichtig, weil für die Behandlung zahlreicher Stopp-Mutationen derzeit keine zielgerichteten Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind (etwa 13% der Menschen mit Mukoviszidose in Europa haben mindestens eine Stopp-Mutation). Damit besteht ein großer medizinischer Bedarf, der über die Entwicklung neuer, mutationsgerichteter Therapien adressiert werden kann. Stopp-Mutationen führen dazu, dass die CFTR-Synthese vorzeitig abbricht und folglich kein funktionsfähiges CFTR-Protein entsteht. Eine wirksame Therapie muss daher an der Ursache ansetzen und die Proteinproduktion direkt in der Zelle wiederherstellen—und nicht lediglich Symptome beeinflussen. Darüber hinaus ist es entscheidend, dass die neu entwickelte Strategie einen spürbaren und messbaren klinischen Effekt zuverlässig erreicht und dass dabei die Eigenschaften der eingesetzten Therapie (z. B. Wirkstärke, Stabilität und notwendige Häufigkeit der Anwendung) in der Praxis gut anwendbar sind. Da der Einsatz therapeutischer sup-tRNAs in der Zelle potenziell Einfluss auf die Herstellung aller Proteine in der Zelle haben könnte, müssen Sicherheit und molekulare Spezifität besonders sorgfältig geprüft werden. All diese Fragestellungen wollen wir in diesem Projekt systematisch beantworten.

Ziele und Herangehensweise

Welchen Nutzen erwarten Sie für Menschen mit Mukoviszidose?

Wir erwarten einen therapeutischen Nutzen für Menschen mit Mukoviszidose und Stopp-Mutationen: Die sup-tRNA-basierte Therapie soll die Proteinsynthese gezielt korrigieren, sodass das CFTR-Protein wiederhergestellt wird und auch die CFTR-Aktivität ansteigt. Das Ziel ist ein „Rescue“ über dem therapeutischen Schwellenwert, d.h. eine CFTR-Aktivität/Funktionalität im Bereich von >10%, von der angenommen wird, dass damit ein klinischer Effekt erreicht werden kann. Langfristig erwarten wir auch einen Beitrag zur klinischen Umsetzbarkeit: Durch die geplante Basket-Strategie soll die Zahl notwendiger einzelner Präparate sowie der damit verbundenen Entwicklungs- und Zulassungswege reduziert werden, wodurch die Therapie für viele Mutationen schneller umsetzbarer wird. Darüber hinaus sehen wir einen potenziellen Sicherheitsvorteil gegenüber anderen Strategien wie z.B. Genom-Editing, da keine DNA-Veränderung erfolgt und damit das Risiko genotoxischer, irreversibler Effekte geringer sein sollte.

Welche Experimente führen Sie zur Beantwortung Ihrer Fragen durch?

Zunächst entwickeln und optimieren wir für verschiedene CF Stopp-Mutationen passende sup-tRNAs um verschiedene Aminosäuren einzubauen können (z.B. Glutaminsäure, Leucin, Tryptophan, Glycin, Glutamin). Diese konstruieren wir so, dass sie die durch die Mutation verursachte vorzeitige Beendigung der CFTR-Proteinproduktion gezielt überwinden. In einem ersten Schritt prüfen wir im Labor per Screenings, welche sup-tRNAs die CFTR-Produktion besonders wirksam wiederherstellen, und wählen anschließend die vielversprechendsten Varianten aus. Im nächsten Schritt testen wir diese sup-tRNAs im Labor in Zellkulturen, die aus Gewebeproben von Atemwegszellen von Menschen mit Stopp-Mutationen hergestellt werden. Dort messen wir funktionell, ob die Therapie nicht nur CFTR produziert, sondern auch die Aktivität des CFTR-Kanals und damit zentrale Eigenschaften der Atemwege verbessert. Parallel untersuchen wir in dosisabhängigen Experimenten das therapeutische Fenster und die Sicherheit. Abschließend erproben wir die Umsetzbarkeit für den klinischen „Basket approach“: Wir vergleichen eine „single preparation“-Logik (eine sup-tRNA deckt mehrere Mutationen mit gleicher betroffener Aminosäure ab) mit cocktailbasierten Ansätzen (mehrere sup-tRNAs die Mutationen mit verschiedenen Aminosäuren abdecken werden in einer Formulierung kombiniert) und bestimmen, wie stabil die sup-tRNAs in den Zellen bleiben bzw. wie schnell sie abgebaut werden—um daraus eine sinnvolle Frequenz für die wiederholte Gabe abzuleiten.

Wie eng arbeiten Sie mit Menschen mit Mukoviszidose zusammen?

Das CF-Zentrum an der Charité verfügt über eine Biobank mit Proben von Menschen mit Mukoviszidose, darunter primäre nasale Epithelzellen, die mittels nicht-invasiver Nasenbürstungen gewonnen werden. Diese patientenbasierten Kulturen dienen als zentrale Testplattform, um die Wirksamkeit und molekulare Sicherheit der sup-tRNAs zu prüfen. Die Auswahl der zu untersuchenden sup-tRNAs orientiert sich dabei an den im Biobankenbestand vorhandenen Proben von Menschen mit Stopp-Mutationen.

Wir danken Ihnen für die spannenden Einblicke in das Vorhaben und wünschen Ihnen für die nächsten Schritte gutes Gelingen.

Das Interview führte Beatriz Dirksen.

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