Erfolgreiche Forschung findet nicht im stillen Kämmerlein – oder eben dem Labor – statt. Jeder erfolgreiche Wissenschaftler muss seine Ergebnisse in die Welt tragen. Die beste Plattform bieten wissenschaftliche Kongresse, wo Forscher durch Vorträge oder Poster auf ihre Arbeit und sich aufmerksam machen können. Ein Austausch mit anderen Wissenschaftlern ist ganz wichtig, um eigene Ergebnisse in einem größeren wissenschaftlichen Zusammenhang einzuordnen und langfristig ein Forschungsnetzwerk aufbauen zu können – nur so können neue Mukoviszidose-Arbeitsgruppen initiiert werden.  Aus diesem Grund fördert der Mukoviszidose e.V. Kongressreisestipendien für junge Wissenschaftler. Zwei der in 2018 geförderten Wissenschaftlerinnen berichten hier über eine Veranstaltung, die sie auf der europäischen Mukoviszidose-Konferenz ECFC besucht haben.

Zusammenfassung des Symposiums „Epitheliale Ionenkanäle und alternative Wege zur Wiederherstellung des Chloridtransportes bei Cystischer Fibrose (CF)“ 

Zusammengefasst von Dr. Johanna Salomon, Universitätsklinikum Heidelberg

Die alljährliche europäische Mukoviszidose (ECFS) Konferenz bietet eine äußerst wichtige und umfassende Plattform an Vorträgen aus der Grundlagenforschung bis hin zu Ergebnissen aus klinischen Studien der aktuellen Mukoviszidose-Forschung. Es werden viele neue Aspekte für eine erfolgreiche Therapieentwicklung und -umsetzung aufgezeigt und diskutiert, wenn Vortragende sowohl aus der akademischen Forschung, aus dem Labor, von Universitätskliniken als auch von akademisch-orientierten Forschungsunternehmen zusammen kommen. Bahnbrechende Erfolge wurden in den letzten Jahren bei der Entwicklung von CFTR-Modulatoren zur kausalen Therapie des CFTR-Gendefektes erzielt und haben zur Zulassung von Ivacaftor und Lumacaftor für bestimmte CFTR-Mutationen geführt. CFTR-Modulatoren wirken durch Korrektur der CFTR-Bildung oder durch Verstärkung der Funktion von CFTR, um den verminderten Chloridtransport zu verbessern. Ca. 50% der CF-Patienten profitieren momentan von dieser mutationsabhängigen Therapie mit CFTR-Modulatoren. Trotz dieses Erfolges braucht es neue Ansätze von denen alle CF Patienten profitieren, beispielsweise durch die molekulare Entwicklung neuartiger Regulatoren für die Verbesserung der F508del-CFTR Proteinreifung (der häufigsten CFTR-Mutation) oder auch von CFTR-unabhängigen Therapien und damit beschäftigte sich das hier zusammengefasste Symposium auf der ECFS Konferenz. Es ging darum, die mögliche therapeutische Relevanz von neuen CFTR-Regulatoren zu erläutern und alternative Chloridkanäle zur Kompensation des durch CFTR-verminderten Chloridtransportes zu diskutieren.

Zwei neue CFTR-Regulationsproteine im Fokus

Im Detail informierte das Symposium über zwei neue CFTR-Regulationsproteine, die CFTR gezielt steuern können, um eine Verbesserung der Funktion von F508del-CFTR zu erreichen (Dr. Pedemonte, Gaslini Institut Genua, Italien). Dafür wird es wichtig sein, die Interaktion der „Proteinnetzwerke“ (z. B. das Zusammenwirken der verschiedenen Kanalproteine sowie deren Regulatoren) weiter aufzuschlüsseln. Mögliche Alternativen für den CFTR-vermittelten Chloridtransport stellen die Chloridkanäle SLC26A9 und TMEM16A dar und bieten vielversprechende Ansätze zur Wiederherstellung des Defekts im Chloridtransport- unabhängig von der CFTR-Mutation (Prof. Mall, Charité Berlin, Deutschland & Prof. Gosling, Falmer, Großbritannien). Fortschritte gibt es hier in der funktionellen Charakterisierung  und der Entwicklung einheitlicher robuster experimenteller Ansätze bis hin zur Nutzung von patienten-spezifischer Zellkulturen, die die Validierung der Substanzen sicherstellen. Weiterhin werden hier momentan auch automatisierte Konzepte entwickelt, um, ähnlich dem Erfolg bei der Entdeckung der CFTR-Modulatoren, rasch per Funktionsanalyse im Hochdurchsatz-Verfahren vielversprechende Substanzen zu testen und in patienten-spezifischen Zellkulturen zu validieren. Gelingt der Nachweis beteiligter Ionenkanäle, was momentan untersucht wird, kann auch der therapeutische Ansatz der Korrektur des pH-Wertes des Atemwegsflüssigkeitsfilmes, welcher bei CF Patienten verändert ist, als eine aussichtsreiche Alternative untersucht werden. Die Korrektur des pH-Wertes könnte die Bildung des zähen Schleims in den Atemwegen bei CF Patienten verringern (Dr. Saint-Criq, Universität Newcastle upon Tyne, Großbritannien). Optimistisch betrachtet und aufbauend aus den bisherigen Erfolgen und Erkenntnissen der kausalen Therapie des CFTR-Gendefektes werden alternative molekulare therapeutische Optionen für alle CF Patienten in den nächsten Jahren denkbar sein.

Zusammenfassung zum Thema Mikrobiologie der 15. ECFS Basic Science Conference

Mikroskop. Symbolbild. Quelle: Pexels.

Zusammengefasst von Annika Schmidt, Institut für medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universitätsklinikum Tübingen

Während der diesjährigen ECFS Basic Science Conference wurde das Thema Mikrobiologie in mehreren Seminaren diskutiert. Schon das Pre-Conference Seminar beschäftigte sich mit „Lung and gut microbiome“ und wurde wie jedes Jahr  von den Patientenorganisationen aus Frankreich, Italien, Belgien, den Niederlanden, Großbritannien und Deutschland sowie der ECFS organisiert. Die Themen umfassten die Vorstellung der modernsten Techniken über die Veränderung des Mikrobioms (Gesamtheit der Mikroorganismen) durch CFTR Modulatoren bis zu möglichen Therapieoptionen durch Probiotika. Als sehr wichtigen Punkt stellten alle Wissenschaftler heraus, dass man einheitliche Standards für die Durchführung der Mikrobiomuntersuchungen braucht, um die Daten untereinander vergleichbar zu halten und um Fehler zu vermeiden. Durch die neuen sensitiven Methoden wird die Frage aufgeworfen, was zur normalen Flora gehört und welche Bakterien pathogen sind bzw. sein können und somit therapiert werden müssen. Die verschiedenen Sprecher, die Daten zum Mikrobiom bei Mukoviszidose vorstellten zeigten alle, dass es mit zunehmender Erkrankung der Lunge und abnehmender Lungenfunktion zu einer Abnahme der Diversität (Vielfältigkeit) der gefundenen Bakterien kommt. Die  dominierenden Keime sind dann die „bekannten Keime“, wie Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae und ein geringer Teil an anaeroben Bakterien (anaerobe Bakterien leben i. R. ohne Sauerstoff). Diese Reduktion auf die „CF-bekannten Keime“, die in der Lunge von CF-Patienten beobachtet wird, findet im Darm der Patienten nicht statt. Im Darm liegt zwar eine Veränderung des Mikrobioms im Vergleich zu Gesunden vor, die auch durch eine häufige Antibiotikatherapie und weitere Medikation beeinflusst wird. Allerdings verändert sich die Zusammensetzung nicht hin zu einem vorherrschenden  Keim. Die Gabe von Probiotika um ein Ungleichgewicht der bakteriellen Besiedelung  im Darm zu verändern, wurde von Julien Trap aus Frankreich diskutiert. Erste Ideen gibt es, eine therapeutische Wirkung ist jedoch bislang noch nicht bei Mukoviszidose Patienten in einer systematischen klinischen Studie nachgewiesen worden.

Die Rolle von Pseudomonas aeruginosa bei CF-Patienten

Ein viel diskutiertes Thema waren auch die anaeroben Bakterien in der Lunge von CF Patienten. Sie wurden in allen vorgestellten Studien gefunden, jedoch in verschiedener Häufigkeit. Michael Tunney aus Belfast konnte zeigen, dass die Zahl der Anaerobier zurückgeht bei einem Ansteigen der Entzündung in der Lunge und ebenfalls, wenn P. aeruginosa oder Burkholderien vorliegen. Eine höhere Anzahl an Anaerobiern korreliert nach seinen Daten mit einer besseren Lungenfunktion. Diese beiden Punkte weisen auf einen schützenden Effekt von anaeroben Bakterien hin. Jedoch besitzen einige Anaerobier (zum Beispiel Prevotellen) Antibiotikaresistenzen die sie eventuell  auf andere Bakterien wie P. aeruginosa übertragen können. Alle vorgestellten Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Infektion mit P. aeruginosa die Zusammensetzung der verschiedenen Bakterien insofern beeinflusst, als dass die Diversität abnimmt, wenn die Infektion mit P. aeruginosa chronisch wird. Diese Dominanz von P. aeruginosa bei  fortgeschrittener CF Lungenerkrankung wird so auch bei keinem anderen Krankheitsbild gesehen, wie Burkhard Tümmler von der MHH zeigen konnte. Untersucht wird derzeit auch wie sich die neuen CFTR Modulatoren und Potenziatoren auf die Bakterien in der Lunge auswirken. Erste Ergebnisse zur Therapie von Patienten mit G551D Mutation mit Ivacaftor stellte Pradeep Singh aus Seattle vor. Ivacaftor führte hier zu einem Rückgang der Menge von P. aeruginosa in der Lunge. Allerdings kommt es zu einem erneuten Anstieg nach ca. einem Jahr. Es handelt sich dabei um denselben Klon mit dem die Patienten auch vor Beginn der Therapie besiedelt waren. Ob sich das Bakterium an die neuen Gegebenheiten angepasst hat oder eine Nische hatte in der es sich verstecken kann, ist bisher unklar. Dao Nguyen aus Montreal zeigte in ihrer Studie, dass P. aeruginosa auch in den Zellen des Lungenepithels überleben kann. Sie konnte die Bakterien in einer explantierten Lunge in einem Teil der Zellen nachweisen. Diese Hinweise sind   wichtig, um die Therapie gegen P. aeruginosa zu verbessern.

Allgemeines Therapieziel: Erhalt einer gesunden Bakteriengemeinschaft

Als allgemeines therapeutisches Ziel wurde der Erhalt einer gesunden,  vielfältigen Bakteriengemeinschaft angesehen, bei gleichzeitiger Vermeidung einer chronischen Infektion mit S. aureus und vor allem P. aeruginosa. Ein Ansatzpunkt wäre möglicherweise die Wiederherstellung eines  physiologischen pH-Wertes in der Lunge, der dann auch zu einer besseren Wirksamkeit der körpereigenen Abwehr gegen Bakterien führen könnte. Weiterhin offen ist die Frage ob die Veränderungen im Mikrobiom Grund oder Folge der CF Lungenerkrankung sind. Außerdem ist noch nicht genau untersucht wie die verschiedenen Medikamente, die ein CF Patient nimmt die Zusammensetzung des Mikrobioms in Lunge und Darm beeinflussen kann und ob Probiotika die Gesundheit eines CF Patienten positiv beeinflussen können.