Der Mukoviszidose e.V. fördert viele unterschiedliche Forschungsprojekte zur Mukoviszidose. Mit der neuen Reihe „EinBlick in die Forschung“ möchten wir mit Euch einen Blick in die Projekte der von uns geförderten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler werfen. Heute stellen wir Euch das neue Projekt von Prof. Florian Maurer vor, der mit seiner Arbeitsgruppe im Projekt CronoClone zu besseren Therapiemöglichkeiten von Infektionen mit nicht-tuberkulösen Mykobakterien (NTM) forscht. Ziel ist es, NTM, die aus unterschiedlichen Erkrankungsstadien von verschiedenen CF-Patienten stammen, mittels Genomanalyse zu vergleichen und hinsichtlich ihrer Faktoren zur Antibiotikaresistenz und Virulenz zu klassifizieren. Das Projekt wurde gerade in die Forschungsförderung des Mukoviszidose e.V. aufgenommen und wird mit 287.100 Euro unterstützt.

Welche Frage(n) soll Ihr Projekt beantworten?

Im Projekt CronoClone wollen wir diejenigen Faktoren besser charakterisieren, die bei Infektionen mit nicht-tuberkulösen Mykobakterien (NTM) ein schlechtes Therapieansprechen oder eine Übertragung zwischen Patienten begünstigen. Außerdem wollen wir verstehen, was im Verlauf einer teils jahrelangen Kolonisation einzelner Patienten mit dem Erbgut der Erreger geschieht und wie diese Veränderungen mit dem klinischen Verlauf der Betroffenen zusammenhängen. Auch die Verbesserung der Resistenzprüfung im Labor wird Teil des Projektes sein. Dadurch wollen wir einen genaueren Blick auf den Zusammenhang zwischen dem Erbgut der Erreger („Genotyp“), deren Antibiotikaempfindlichkeit und anderen Wachstumseigenschaften („Phänotyp“) werfen.

Warum sind diese Fragen wichtig?

Infektionen mit nicht-tuberkulösen Mykobakterien können bei Mukoviszidose-Patienten sehr problematisch sein. Die Erreger zeichnen sich durch eine ausgeprägte natürliche Antibiotikaresistenz aus. Das heißt, es ist auch ohne den Erwerb von zusätzlichen Medikamentenresistenzen schon nicht einfach, diese Infektionen in den Griff zu bekommen. Ein Beispiel: Eine „normale“ Lungenentzündung bei einem ansonsten gesunden Patienten behandeln wir in der Regel mit einem einzigen Antibiotikum in Tablettenform über fünf bis sieben Tage. Eine Infektion der Lunge mit NTM behandeln wir mit bis zu fünf Antibiotika, darunter mehrere intravenös zu verabreichende Substanzen, über mindestens zwölf Monate. Die Chance, die Mykobakterien dabei dauerhaft los zu werden, liegt bei vielen Arten dennoch nur bei 50-70 Prozent. Medikamentennebenwirkungen sind hingegen eher die Regel als die Ausnahme.

Für die Auswahl geeigneter Antibiotika ist die Resistenzprüfung der Erreger im Labor von großer Bedeutung. Auch hier gibt es Optimierungsmöglichkeiten, zum Beispiel mit Bezug auf die Austestung neuer Substanzen, die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse oder die Definition von klinischen Grenzwerten, anhand derer wir entscheiden, ob wir eine Substanz als „sensibel“ oder „resistent“ klassifizieren und sie daraufhin einem Patienten verabreicht wird oder nicht.

Welchen Nutzen erwarten Sie für CF-Patienten?

CronoClone wird eine der größten bislang durchgeführten Studien zur genombasierten Charakterisierung von NTM bei CF-Patienten. Wir erwarten uns tiefere Kenntnisse über Risikofaktoren für schwere Krankheitsverläufe, Medikamentenresistenz und die Selektion einzelner besonders problematischer Bakterienvarianten (sog. Klone). Zusammen mit der Verbesserung der Labordiagnostik, zum Beispiel im Hinblick auf die Austestung des wichtigen Antibiotikums Clofazimin, erwarten wir uns eine präzisere Gestaltung von Präventions- und Therapiekonzepten im Sinne des Gedankens der „personalisierten Medizin“. Sämtliche Forschungsergebnisse werden wir nach einer Expertenbegutachtung in frei zugänglichen Fachzeitschriften veröffentlichen, sodass sie jedem, der sich mit der Thematik befasst, kostenfrei zur Verfügung stehen.

Welche Experimente führen Sie zur Beantwortung Ihrer Fragen durch?

Neben der klassischen Austestung von 200 Bakterienisolaten am Nationalen Referenzzentrum für Mykobakterien am Forschungszentrum Borstel sowie in einem zweiten Mykobakterien-Speziallabor wird ein Großteil unserer Arbeit in der Bestimmung des Erregererbguts mittels der sogenannten „Next Generation Sequencing“-Methodik bestehen. In Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen an der Medizinischen Hochschule Hannover (PD Dr. Anna-Maria Dittrich, PD Dr. Felix Ringshausen, Dr. Ludwig Sedlacek) werden wir hierfür sogar circa 400 NTM-Isolate von CF-Patienten sequenzieren können. Hierbei kommt auch eine spezielle Technologie zum Einsatz, die es uns erlaubt, nicht nur die Gene des eigentlichen Erregererbguts, des Chromosoms, zu analysieren, sondern auch Informationen zu entschlüsseln, die auf zusätzlichen Genelementen, den sogenannten Plasmiden, enthalten sind. Plasmide könne zwischen einzelnen Bakterienstämmen und mitunter sogar zwischen einzelnen Bakterienarten übertragen werden. Dabei können auch Faktoren übertragen werden, die weitere Antibiotikaresistenz oder eine gesteigerte Infektiosität vermitteln. Dieser Prozess ist bei NTM bislang kaum untersucht. Dabei ist der Austausch von genetischem Material im Kontext der Mukoviszidose besonders interessant, da die Atemwege von CF-Patienten nicht selten mit mehreren bakteriellen Krankheitserregern gleichzeitig kolonisiert sein können.

CronoClone wird an drei Standorten von einem Team aus zehn Ärzten und Wissenschaftlern bearbeitet und ist in mehrere nationale und internationale Forschungsvorhaben zu NTM eingebettet.  Dadurch wollen wir die internationale Vernetzung der einzelnen Berufsgruppen sowie den effizienten Einsatz der zur Verfügung stehenden Mittel sicherstellen. Für die Unterstützung durch den Mukoviszidose e.V. sind wir sehr dankbar, denn nur so ist es uns möglich, dieses spannende Projekt zu realisieren.

Vielen Dank für das Interview und viel Erfolg bei dem Projekt!

Wir werden das Projekt mit unserer Berichterstattung weiter begleiten.

Das Interview führte Carola Wetzstein.